A partir de 1626, os jesuítas foram formando reduções de diversas regiões do Rio Grande do Sul. Em 1626, parte das tribos Guaranis aldearam-se entre os rios Toropi, Jaguari e Ibicuí, formando a Redução de São José, fundada pelo padre espanhol Cristóvão de Mendonza e Orelhana. Em pouco tempo, esta contava 5.800 índios convertidos à fé cristã, e aos arredores da aldeia surgiram lavouras para o sustento da população.
Tão logo chegou a São Paulo a notícia de que nas reduções jesuíticas havia numerosos índios civilizados, os paulistas organizaram expedições como a de Antônio Tavares e penetraram no Rio Grande do Sul, atacando e dizimando as reduções. Não se sentindo seguros, os jesuítas mudaram-se com o que restava para a outra margem do Rio Uruguai. Na aldeia de São José permaneceu o gado, criando-se xucros nas verdes campinas do atual Município de São Vicente do Sul.
Em 1682 os padres missioneiros reergueram novas missões, dando início aos Sete Povos da Banda Oriental do Uruguai, contando com numerosos rebanhos para o sustento da população. Assim, passam a dividir o RS em grandes estâncias, sendo fundada a Estância de São Vicente, pertencendo ao povo de São Miguel.
Os ataques às missões jesuíticas continuaram até por volta de 1801, com a total destruição das aldeias. Era o fim das Missões.
Após a expulsão dos jesuítas, parte do vale de São Vicente passou a ser ocupada por estancieiros portugueses. Mais tarde, com a Revolução Farroupilha, migraram para São Vicente indígenas de outras reduções, que vieram se juntar aos que ali existiam. Instalaram-se em pequenos ranchos em Cavajuretã, Loreto, São Pedro do Ibicuí e na região hoje conhecida como Timbaúva dos Mellos e ao redor da atual cidade de São Vicente do Sul.
O povoado foi primeiramente denominado de São Vicente, pelos jesuítas, devido à imagem de São Vicente Ferrer, padroeiro da estância jesuítica, trazida por eles, hoje na Igreja Matriz. Em 1944, por interesses políticos , passou a denominar-se General Vargas, em homenagem a Manoel do Nascimento Vargas, pai do presidente da República Getúlio Vargas. Em 1969, voltou chamar-se São Vicente e para distingui-lo do seu nome onomástico de São Paulo, São Vicente do Sul.